Nach einer langjährigen Entwurfs- und Prüfungsphase ist am 25 August 2023 die neue Fassung des Annex1 in Kraft getreten und nun rechtskräftig.
Die Einhaltung erfordert in einigen Bereichen neue Herangehensweisen und teilweise grundlegende Änderungen von bestehenden Prozessen. Im Nachfolgenden wollen wir die aus unserer Sicht wichtigsten Anforderungen in Bezug auf die Reinmediensysteme Water for Injection und Reinstdampf genauer unter die Lupe nehmen und die sich aus unserer Perspektive hieraus ableitenden Schlussfolgerungen aufzeigen.
Hierbei liegt unser Fokus auf folgenden Punkten:
Teil eins:
- Der Anwendungsbereich
- Die Prinzipien
- Das pharmazeutische Qualifizierungssystem
Teil zwei:
- Das Equipment
- Die Medienversorgung
- Das Personal
Kapitel 1 Anwendungsbereich (Scope):
Ziel des Annex 1 ist es, Leitlinien für die Herstellung steriler Produkte bereitzustellen. Ausdrücklich erwähnt wird auch die Möglichkeit zur Anwendung auf nicht sterile Produkte, für welche die Kontrolle und Reduzierung von Kontaminationen mit Mikroorganismen, Partikeln und Endotoxinen / Pyrogenen wichtig erscheint.
Bewertung EnviroFALK PharmaWaterSystems: Somit können die Leitlinien bei Bedarf z.B. auch für Anwendungen, in denen Purified Water oder endotoxinkotrolliertes Purified Water zum Einsatz kommt, übernommen werden. Da die Anforderungen jedoch meist über dem etablierten Standard liegen und somit mit einem erhöhten Aufwand einhergehen, ist es fraglich, ob und in welchem Umfang auf diese Möglichkeit eingegangen wird. Hinzu kommt, dass bei Anwendung genau dokumentiert werden soll, welche der Leitlinien umgesetzt wird und auch ein dokumentarischer Nachweis hinsichtlich der Einhaltung gefordert wird.
Kapitel 2 Prinzipien (Principle):
Um das Risiko einer Kontamination zu minimieren, sollten die Anlagen, die Ausrüstung und der Prozess entsprechend konzipiert, qualifiziert und/ oder validiert sein. Wo anwendbar wird eine laufende Überprüfung (Ongoing Verfication) im Hinblick auf die Einhaltung von GMP-Anforderungen verlangt. Zusätzlich sollten geeignete Technologien und wissenschaftliche Erkenntnisse berücksichtigt werden, um eine potenzielle Kontamination schnell zu detektieren und somit den Schutz des Produkts zu erhöhen.
Bewertung EnviroFALK PharmaWaterSystems: Eine umfangreiche Qualifizierung und Validierung von neuen Anlagen entspricht bereits seit vielen Jahren dem Stand der Technik. Unklar ist jedoch, wie mit Bestandssystemen umgegangen wird, bei denen die Qualifizierung und Validierung nicht vollumfänglich durchgeführt wurde und die Dokumentation lückenhaft ist. Die Aufforderung zu einer laufenden Überprüfung und Verwendung geeigneter Technologien zur schnellen Detektion von Kontaminationen wird die Modernisierung solcher Anlagen notwendig machen. Voraussichtlich wird der Einsatz von online oder inline-Messverfahren zunehmen, was auch die Diskussionen in Bezug auf Schnellverfahren zur Bewertung der mikrobiellen Belastung nochmal verstärken dürfte.
Eine wichtige Rolle kommt dem Personal zu, welches in Bezug auf den Schutz steriler Produkte über adäquate Qualifikationen und Erfahrungen verfügen, entsprechend geschult und sich angemessen verhalten sollte. Die Prozesse und Überwachungssysteme sollten regelmäßig von Personal mit geeignetem Fachwissen überprüft werden.
Bewertung EnviroFALK PharmaWaterSystems: Im Hinblick auf die Prozesskenntnis wird es für Hersteller wichtig sein, genau aufzeigen und nachweisen zu können, welche Qualifikationen über In-House-Expertise bereits vorhanden sind bzw. geschaffen werden oder über entsprechende Dienstleister dazu geholt werden. Dies gilt auch für alle vor- und nachgeschalteten Prozesse, also auch in Bezug auf Anlagen, Equipment und Dienstleistungen von externen Unternehmen, die einen kritischen Einfluss auf die Produktqualität haben können. Auch die Qualifikation des Personals dieser Lieferanten muss geprüft werden, damit ein Verständnis der Prozesse und die sich hieraus ableitenden Risiken sichergestellt ist. Schulungen und Audits dürften daher noch stärker in den Fokus rücken und damit den Markt für derartige Dienstleistungen deutlich vergrößern.
Über ein Qualitäts-Risiko-Management (CRM) sollen potenzielle Qualitäts-Risken proaktiv identifiziert, wissenschaftlich beurteilt und kontrolliert werden können, um eine Kontamination des Endprodukts durch Mikroorganismen, Partikel und Endotoxine/Pyrogene zu verhindern. Im Falle eines alternativen Vorgehens sollte dies durch eine geeignete Begründung, Risikobewertung und – Minderung gestützt werden. Hauptaugenmerk des QRM liegt auf dem Design der Einrichtung, des Equipments und des Prozesses sowie der Implementierung guter Verfahren und Überwachungsmethoden.
Eine weitere sehr wichtige Rolle nimmt die „Contamination Control Strategy (CCS)“ ein. Mit Hilfe des CCS sollen kritische Kontrollpunkte definiert, die Effektivität der Kontrollen überprüft und Überwachungsmaßnahmen integriert werden, um Risiken im Hinblick auf die Produktqualität und Produktsicherheit bewerten zu können. Der CCS sollte fortlaufend und aktiv regelmäßig auf Aktualität geprüft und falls angemessen aktualisiert werden bzw. falls erforderlich der Prozess / System entsprechend angepasst werden. Seine Effektivität sollte zudem periodisch auf Management-Ebene überprüft werden. Bestehende Kontrollverfahren müssen nicht ersetzt werden, solang diese angemessen umgesetzt werden und im CCS auf diese referenziert wird und die Interaktionen zwischen den Systemen verstanden wird. Auch in Bezug auf den CCS wird auf entsprechende Fachkenntnisse verwiesen. Darüber hinaus werden einige Elemente genannt, die im Rahmen des CCS berücksichtigt werden sollen. Folgende dürften im Hinblick auf die Reinmediensysteme entscheidend sein:
- Design und Dokumentation
- Firmengelände/Firmengebäude und Equipment
- Personal
- Medien
- Lieferanten Genehmigungen / Zulassungen, Anbieter kritischer Dienstleistungen
- Management von ausgelagerten Prozessen und die Verfügbarkeit / Transfer von kritischen Informationen
- Prozessrisikomanagement
- Prozessvalidierung
- Vorbeugende Wartung
- Reinigung und Desinfizierung
- Überwachungssysteme (inkl. Prüfung der Machbarkeit der Einführung von wissenschaftlich fundierten, alternativen Methoden)
- Vorbeugende Maßnahmen (inkl. Trend-Analysen, detaillierte Untersuchungen und Ursachenermittlung, Corrective and Preventive Actions (CAPA) etc.)
Bewertung EnviroFALK PharmaWaterSystems: über das CRM und den CCS entstehen sehr wichtige Werkzeuge, um die Qualität des Produkts sicherzustellen, indem Risiken identifiziert, bewertet und zielgerichtete Maßnahmen zur Reduzierung des Risikos abgeleitet werden. Dies wird alle Prozesse betreffen, die einen Einfluss auf die Produktqualität haben können. Der Umfang der Risikobetrachtung dürfte somit voraussichtlich nochmal deutlich komplexer und stark ausgeweitet werden, wahrscheinlich über die gesamte Lieferkette. Ein proaktives vorbeugendes Vorgehen mit wissenschaftlicher Beurteilung steht erneut im Fokus. Zudem liegt das Hauptaugenmerk erneut auf einem adäquaten Design, den Überwachungssystemen und einer fortlaufenden Bewertung der erhobenen Daten (Trend-Analyse, Ursachenermittlung etc.). Hinzu kommen regelmäßige Reviews mit Anpassungen bei Bedarf, Personal und Fachkenntnisse, vorbeugende Wartungen sowie Schnittstellen zu anderen Systemen und Prozessen/Lieferanten. All diese Punkte müssen nun in einer CCS genau definiert, bewertet und dokumentiert werden, wodurch das CCS ein ganz entscheidendes Kriterium bei Inspektionen und Audits sein dürfte. Durch die zusätzliche Forderung einer Bewertung auf Management-Ebene wird die Unternehmensführung stärker in die Verantwortung genommen.
Kapitel 3 Pharmazeutisches Qualitätssystem (Pharmaceutical Quality System (PQS)):
Auch in diesem Kapitel geht es um die Minimierung des Risikos hinsichtlich einer mikrobiellen, partikulären und Endotoxin/Pyrogen Kontamination, welche über das PQS des Herstellers überwacht und geregelt werden soll. Neu kommt der Bezug zum Life-Cycle hinzu, also einer geforderten Risikobewertung über den gesamten Lebenszyklus. Erneut werden die Notwendigkeit von Fachkenntnissen, Ursachenermittlung bei auftretenden Prozess- oder Equipmentversagen, ein angemessener Umgang bei Abweichungen und die Umsetzung von CAPA und der CCS unterstrichen. Ebenso wird die Geschäftsleitung aufgefordert, den Status von Kontrollen über die gesamte Firma und den gesamten Lebenszyklus zu überwachen.
Bewertung EnviroFALK PharmaWaterSystems: die Anforderungen gleichen den vorherigen zum CRM und CCS. Neu hinzukommt der Verweis auf den gesamten Lebenszyklus, was eine vorausschauende Planung insbesondere in Bezug auf Wartung und Instandhaltung erfordert.
Michael Hegmann, Stellv. Abteilungsleiter Vertrieb
Jana Scheewe, Projektleitung Engineering